年11月4日，医院皮肤科(国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心)王明悦副教授、李芙蓉博士、王昕彤博士作为共同第一作者，陈喜雪主任医师和朱学骏教授作为共同通讯作者，联合了普通外科、胸外科、血液内科、呼吸内科、病理科、北大（医）三院临床流行病学研究中心的专家团队在《皮肤性病学学报》（ActaDermVenereol,IF4.）上正式发表题为“FeaturesandRiskFactorsforParaneoplasticAutoimmuneMultiorganSyndromeinChinesePatients”的论著，探讨中国副肿瘤性天疱疮患者的临床特征、预后以及不良预后的危险因素，为中国副肿瘤性天疱疮患者的早期识别及预后判断提供了理论依据。该论著目前已见刊（ActaDermVenereol.;(18):adv.doi:10./-）。
温馨提示：本文主要供专业人士阅读，患者朋友可直接阅读文末“致患者”版块！
目录：
1.研究背景
2.研究方法
3.研究结果
4.讨论
5.结论
6.致患者的话
7.作者简介
01研究背景
副肿瘤性天疱疮（paraneoplasticpemphigus，PNP），又名副肿瘤性自身免疫多器官综合征（paraneoplasticautoimmunemultiorgansyndrome，PAMS），在年被Anhalt等人首先定义。这种自身免疫性疾病以复杂多变的皮肤粘膜损害和潜在的肿瘤为特征。
国际研究显示，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）是最常见的肿瘤，其次是慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukaemia，CLL），但是Castleman病（Castlemandisease，CD）却是年轻患者和中国PNP患者中最常见的肿瘤。曾经在文献中报道，PNP死亡率可高达90%，主要的死亡原因包括感染、呼吸衰竭、肿瘤和多器官衰竭，但是目前关于PNP患者死亡危险因素的研究，特别是大样本的研究数量很少，因此我们设计了本中心跨度20年的回顾性研究，以探索中国PNP患者的临床特征、预后以及和预后相关的危险因素。
02研究方法
研究类型
单中心回顾性研究，纳入了年1月1日至年1月1日于我科就诊的、明确诊断为PNP的例患者。
PNP诊断标准（王明悦教授提出）
（i）严重的黏膜损害，伴或不伴皮肤损害；
（ii）出现相关肿瘤，尤其是淋巴组织肿瘤；
（iii）皮肤或黏膜组织病理示棘层松解、苔藓样皮炎和坏死角质形成细胞；
（iv）鼠膀胱间接免疫荧光阳性；
（v）免疫印迹示kDa（包斑蛋白）或kDa（周斑蛋白）位置条带。
诊断PNP需要具备I和II，以及其他任意两条。
统计分析
由于部分数据缺失，每个变量的结果均主要以百分比形式进行展示，报告分母为具有该变量完整信息的总人数。
使用ROC曲线（Receiveroperatingcharacteristiccurves）和最大的尤登指数（敏感性-[1-特异性]）来确定年龄（42.5岁）和体表面积（BSA，17.5％）的最佳分界值。
使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。
计算生存率时不包括该时间点失访的患者。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验进行生存分析。
分析预后危险因素时，首先对每个变量进行单变量Cox比例风险回归分析，然后将p值0.1的变量纳入多元Cox比例风险回归模型。使用案剔除法处理丢失的数据。p值0.05被认为具有统计学意义。
使用IBMSPSS软件(version24.0;IBMCorp.,Armonk,NY,USA)和GraphPadPrism软件(version7.0;GraphPadInc.,LaJolla,CA,USA)进行分析。
03研究结果
基础信息和肿瘤
该研究纳入了位PNP患者，其中包括70位男性患者（48％）和75位女性患者（52％）。中位发病年龄为37岁（范围：11-75岁），其中17位（12％，17/）的患者年龄小于18岁。ROC曲线显示年龄的最佳分界值为42.5岁，其中56例（39％，56/）患者年龄42岁。
由于缺少的组织病理学数据，15例患者（10％，15/）潜在的肿瘤类型未明。在这例患者中，最常见的肿瘤是CD（81/，56％），其次是胸腺瘤（28/，19％）（图1a）。年龄≤18岁的患者中，CD所占比例更高（13/17，76％）。42岁的患者胸腺瘤比例增加（36％，20/56）（图1b）。80位（99％，80/81）CD患者记录了肿瘤部位，只有3位患者（4％，3/80）为多中心CD。
皮肤黏膜损害
例（90％，/）患者详细记录了的皮损形态，其中以扁平苔藓样皮损（37％，48/）和天疱疮样皮损最多见（20％，26/）。20例（15％，20/）患者只有严重的粘膜损害而没有皮肤损害。
例（69%,/）患者详细记录了的黏膜损害部位，颊粘膜(92%，92/)，舌(91%，91/)，唇红(81%，81/)最常受累（表I）。
有66位患者（46％，66/）记录了皮损面积，中位皮损面积为39％体表面积（bodysurfacearea，BSA）。ROC曲线示皮肤面积的最佳临界值17.5％BSA，有44名患者（67％，44/66）的皮损面积17.5％BSA。
合并Castleman病患者的特点
与其他肿瘤（包括胸腺瘤，CLL，NHL和滤泡树突状细胞肉瘤）相比，CD患者临床表现有一些特征性。在CD患者年龄更小（≤42岁：83％vs.29％，p0.），更容易出现扁平苔藓样损害（47％vs.27％，p=0.03）。此外，CD患者更容易出现闭塞性细支气管炎（49％vs.29％，p=0.02）和呼吸衰竭（69％vs.27％，p=0.03）（表II）。
生存率和死亡原因
中位随访时间为23个月（范围：1-个月），在例患者中有43例（30％）失访。1年生存率为84％，3年生存率为65％，5年生存率54％。5年生存率：CD为53％，胸腺瘤为75％，CLL/NHL为33％，滤泡性树突状细胞肉瘤为40％。
起病后5年内有32例患者死亡，死亡患者的中位生存时间为9.5个月（范围：1-54个月，95％CI：4.9-17.0个月）。最常见的死亡原因是呼吸衰竭（38％，12/32）和感染（22％，7/32）（表III）。
生存分析
Kaplan-Meier曲线显示，年龄（χ2=19.82，p0.）（图2a），肿瘤类型（χ2=5.15，p=0.02）（图2b），唇红受累（χ2=5.53，p=0.02）（图2c）和皮损面积（χ2=5.22，p=0.02）（图2d）与预后相关。
预后分析
单因素Cox分析结果如TableS1所示，将P0.1的因素纳入多元Cox比例风险回归模型分析。
多元Cox比例风险回归模型显示，年龄42岁（HR：9.81，95％CI：3.48–27.62）和皮损面积17.5％BSA（HR：5.90，95％CI：1.32-26.42）与不良预后相关（表IV）。
04讨论
一些回顾性研究和病例系列已经揭示出PNP患者的具有异质性的临床特征和不同的预后。Kaplan等指出NHL是最常见的肿瘤（38.6％），其次是CLL（18.4％）和CD（18.4％），另外两项报告也描述了类似的发现。但是，一项俄罗斯研究显示，实体瘤的发病率更高（87.5％，7/8），包括直肠癌，肾癌和膀胱癌。对法国PNP患者的一项研究显示，很大一部分患者患有癌症（77.8％，7/9），包括肾乳头状癌，肾腺癌，乳腺癌，前列腺癌和肺癌。我们发现，CD是中国PNP患者最常见的肿瘤，尤其是在儿童患者。据报道，中国患者（HLACw*14）和高加索人患者（HLADRB1*03）之间PNP的易感等位基因不同。Mimouni等研究发现西班牙裔儿童PNP患者也最容易合并CD。基于这些发现，我们推测潜在的肿瘤类型可能与种族和年龄有关。
尽管PNP死亡率目前仍然很高，但近年来已经有所改善。Ouedraogo等分析了例PNP患者，报告其1年生存率为62.4％，总死亡率为57％，其中CLL/NHL是最常见的肿瘤（75.7％）。我们研究结果显示，中国PNP患者的预后较好，我们也发现合并CLL/NHL患者的生存率低于合并CD或胸腺瘤的患者。KaplanMeier分析也证实CD和胸腺瘤有更好的预后。因此，我们研究中较好的生存率可能与我们患者中CD和胸腺瘤的发生率相对较高有关。但是多因素Cox分析显示CD和胸腺瘤的预后与其他肿瘤没有差异，这可能和我们研究中CLL和NHL患者太少有关。
PNP患者通常死于并发症，而不是疾病本身。据报道，呼吸衰竭或闭塞性细支气管炎的发生率为19.2-92.4％。我们的患者主要死亡原因是呼吸衰竭（38％），与先前报道一致。然而矛盾的是，BO与不良预后并没有显着相关性。BO发生可能与含有斑蛋白或桥粒芯蛋白的肺组织在某些阶段受到自身免疫攻击，导致上皮细胞脱落，纤维化和小气道阻塞，甚至进展为呼吸衰竭。在CD和胸腺瘤患者中，肿瘤切除后抗体会消失，这可能使得患者的闭塞性细支气管炎不再进一步发展为呼吸衰竭，从而患者得以生存。
在本研究中，CD患者更容易出现闭塞性细支气管炎和呼吸衰竭。Lee等系统地回顾了26篇文章中的68例患者，也发现BO患者的CD发生率增加（比值比OR：3.86，95％CI：2.2-6.7）。虽然CD患者中出现呼吸衰竭的患者较多，但是与其他肿瘤相比，CD患者中闭塞性细支气管炎进展呼吸衰竭的仅略高(28％vs.21%)。这说明在CD病例中呼吸衰竭患者较多与CD患者的闭塞性支气管炎发病率高相关，而不是CD患者的闭塞性细支气管炎预后较其他肿瘤的闭塞性细支气管炎预后差。然而，这些发现可能受到失访率高、某些患者随访时间短以及NHL/CLL发生率低的影响，仍需要进一步研究以证实。
我们发现年龄42岁可能是不良结局的危险因素。虽然Leger等研究显示年龄与预后无统计学差异，但是他们注意到年轻的患者往往会有更好的预后。Ouedraogo等认为大疱性类天疱疮样皮损和中毒性表皮坏死松解症样皮损PNP患者预后较差有关。Leger等提出多形红斑样病变是不良预后的危险因素。但是我们没有发现皮损类型与预后的相关性。但需要注意的是，皮损面积＞17.5％BSA可能是预后不良的危险因素。这可以解释Leger等报道中同时具有多形红斑样皮损和广泛的粘膜皮肤病变的患者预后更差。
05结论
我们发现CD是中国PNP患者中最常见的肿瘤，并且合并CD的PNP患者具有一些特征性临床特征。尽管多因素分析中肿瘤类型与PNP的预后没有统计学差异，我们发现CD和胸腺瘤具有较高的生存率。出乎意料的是，我们发现闭塞性细支气管炎并不是死亡的危险因素。存活率低可能与年龄较大（42岁）和皮损面积较大（BSA的17.5％）有关。未来还需要进一步研究以帮助证实PNP的本研究中首次提出的PNP的临床特征和危险因素。
06致患者的话
中国的PNP患者与国外PNP患者临床表现和预后存在很大的差异。中国PNP患者所合并的肿瘤大多是Castlemen病或者胸腺瘤，多数可以手术切除，手术切除后皮肤黏膜损害一般可以很快好转（少数顽固迁延），因此中国PNP患者的预后要比国外好一些。但是如果患者年龄大于42岁，并且皮损面积太广泛（17.5%体表面积），这意味着可能预后较差。
医院皮肤科自身免疫性大疱病专业组在中国首先报道了这个罕见疾病，也国际上首次报告了中国的副肿瘤性天疱疮病例，并在该病的发病机制研究中做出重要贡献，论文在年发表在国际顶级期刊柳叶刀（Lancet）杂志上至今积累了近两百例PNP患者诊治经验，更摸索出一条适合中国患者的多学科协作诊治流程，提高了患者的生存率。*
当你或你的患者出现顽固的口腔炎、特别是舌部广泛糜烂、唇红结厚厚的血痂、皮肤损害形态多样、自身抗体多样、按寻常型天疱疮治疗效果不好、又出现干咳、呼吸困难、肌肉无力、体重下降，可前来排除副肿瘤性天疱疮。我们有排查这种罕见病的两个“神器”：大鼠膀胱为底物的间接免疫荧光和免疫印迹。
*WangL,BuD,YangY,ChenX,ZhuX.Castlemanstumoursandproductionofautoantibodyinparaneoplasticpemphigus.Lancet.;():-31.
07作者简介
共同第一作者
王明悦
医院
副主任医师
共同第一作者
李芙蓉
医院
博士研究生
共同第一作者
王昕彤
医院博士毕业后，目前供职于
MountSinaiHospital
（美国西奈山医学中心）
病理科住院医师
通讯作者
陈喜雪
医院
主任医师
通讯作者
朱学骏
医院
主任医师
扫码
转载请注明地址:http://www.ksmdc.com/zcmbwh/19364.html
