β-肾上腺素能受体拮抗剂、毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3激动剂、糖皮质激素受体抑制剂是慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗领域的明星。单药、二联、三联组合相继登场，沙丁胺醇、噻托溴铵、富马酸福莫特罗、糠酸氟替卡松等药物那是耳熟能详。曾经罗氟司特作为首个口服PDE4抑制剂上市时，绚烂、星光夺目本应该是它的归途，可现实是不温不火渐渐成了它的主旋律，上市时的光芒不再，好像已经只剩下COPD城中落寞的背影，同时新开发的PDaE4抑制剂接连在COPD城中倒下，PDE4抑制剂的未来在何方?
1PDE4靶点介绍PDE4是一种环核苷酸磷酸二酯酶，在大多数细胞中都有丰富的表达，并且以微摩尔的Km值水解cAMP[1]。PDE4分子参与多种生理过程，包括脑功能、单核巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌增殖和心肌收缩。据报道，PDE4是各种炎症性疾病的靶点，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和类风湿性关节炎，具体如下图1所示。
图1.PDE4和cAMP信号通路示意图[]
PDE4由PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D四种亚型组成，分别位于19p13.、1p31、19p13.11和5q1染色体上。PDE4分子根据其分子大小以长、短和超短形式存在。如下图左所示。PDE4分子的X射线结构表明，活性中心可以分为三个子口袋：一个与cAMP的磷酸部分相互作用的二价金属口袋；两个与抑制剂形成氢键和疏水相互作用的Q口袋；以及一个溶剂化口袋(S口袋)。PDE4抑制剂通过多种相互作用占据这个活性位点，包括与保守的苯丙氨酸和异亮氨酸的疏水相互作用，以及与不变的谷氨酰胺的氢键作用。PDE4催化结构域的高度保守性和结构同源性使得PDE4亚型选择性抑制剂的发现具有挑战性[3][4]。如下图右所示。
图.左：PDE4的片段组织。UCR：上游保守区。右：PDE4D的活性位点。虚线表示氢键。显示了三种抑制剂：罗氟司特(绿色)、Rolipram(黄色)和Cilomilast(粉红色)[]
部分最新COPD指南对于PDE4抑制剂的推荐PDE4抑制剂的主要作用是通过抑制细胞内环磷酸腺苷(CAMP)的分解来减轻炎症。罗氟司特是一种每日一次的口服药物，没有直接的支气管扩张活性。罗氟司特可减轻慢性支气管炎、重度至极重度慢性阻塞性肺病(COPD)和有恶化病史的患者的中度和重度恶化。在长效支气管扩张剂中加入罗氟司特对肺功能也有影响，在没有接受固定剂量LABA/ICS联合治疗的患者中也可以看到。据报道，在有急性加重住院病史的患者中，罗氟司特的益处更大。目前还没有研究直接将罗氟司特与吸入皮质类固醇进行比较[5]。
PDE4抑制剂对慢性阻塞性肺疾病比吸入性药物有更多的副作用，最常见的是腹泻、恶心、食欲减退、体重减轻、腹痛、睡眠障碍和头痛。不良反应导致临床试验停药率增加。不良反应似乎在治疗早期发生，是可逆的，随着时间的推移，不良反应会逐渐减少。在对照研究中，原因不明的体重平均减轻了公斤，除了避免体重过轻患者接受罗氟司特治疗外，还建议在治疗期间进行体重监测。对抑郁症患者也应谨慎使用罗氟司特[5]。
00GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议中PDE4抑制剂推荐内容如下图3所示。
图3.00GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议中PDE4抑制剂推荐[5]
目前PDE4抑制剂只有罗氟司特获批用于慢性阻塞性肺病、哮喘。《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(年)》中指出PDE-4抑制剂的主要作用是通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症。罗氟司特(roflumilast)为口服药物，1次/d，无直接扩张支气管作用。对于存在慢性支气管炎、重度到极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者，罗氟司特治疗可降低需要糖皮质激素治疗的中重度急性加重发生率[6]。
00年发布的《慢性阻塞性肺疾病基层合理用药指南》中指出慢阻肺常用药物包括：①支气管扩张剂：如β-受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、茚达特罗等），抗胆碱能药物（异丙托溴铵、噻托溴铵等），茶碱类药物（氨茶碱、茶碱缓释片、多索茶碱等）；②糖皮质激素/支气管扩张剂复合制剂：如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、倍氯米松/福莫特罗等；③支气管扩张剂复合制剂：沙丁胺醇/异丙托溴铵、乌美溴铵/维兰特罗等；④磷酸二酯酶?4抑制剂；⑤止咳祛痰药等其他治疗用药[7]。具体的常用药物列表中并未列举罗氟司特，目前罗氟司特还未在国内上市。
图4.慢性阻塞性肺疾病的药物治疗推荐
3PDE4抑制剂的曲折JimmyChong等[8]对PDE4抑制剂的研究进展进行了回顾总结，评价口服PDE4抑制剂治疗稳定期COPD的有效性和安全性。从CochraneAirwaysTrialsRegister(最后一次搜索日期，年10月)中确定了随机对照试验(RCT)和从基于网络的临床试验登记中发现了其它试验。34个研究罗氟司特(0个试验，名参与者)或cilomilast(14个试验，名参与者)的独立随机对照试验符合纳入标准，持续时间为6周至一年。这些人包括国际研究中心患有中度到非常严重的COPD(全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)II-IV级)的人，平均年龄为64岁。
结果显示使用PDE4抑制剂治疗与安慰剂相比，1秒用力呼气量(FEV1)显著改善(MD51.53mL，7项试验有名参与者，证据质量中等)。生活质量(圣乔治呼吸问卷(SGRQ)，MD-1.06单位，有名参与者的11次试验，中等质量的证据)和COPD相关症状略有改善，但运动耐量没有显著变化。使用PDE4抑制剂的治疗与COPD恶化的可能性降低有关(3项试验，名参与者，高质量的证据)。在研究期间，每名接受PDE4抑制剂治疗的人中，与安慰剂相比，多出5人没有恶化。与对照组相比，治疗组中更多的参与者经历了不严重的不良事件，特别是一系列胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐或消化不良。在研究期间，每名接受PDE4抑制剂治疗的人中，与安慰剂相比，多出7人腹泻，特别是罗氟司特与试验期间的体重减轻以及失眠和抑郁情绪症状的增加有关。治疗对非致命性严重不良事件或死亡率均无显著影响，尽管死亡率在试验期间很少见。接受PDE4抑制剂治疗的参与者更有可能因为不良反应而退出试验；平均而言，治疗组有14%的人退出试验，而对照组的这一比例为8%[8]。
具体疗效与安全性结果总结如下图5所示。
图5.磷酸二酯酶4抑制剂与安慰剂治疗慢性阻塞性肺疾病的比较[8]
在COPD患者中，PDE4抑制剂在改善肺功能和降低恶化的可能性方面比安慰剂更有益处；然而，它们对生活质量或症状的影响很小。胃肠道不良反应和体重减轻很常见，提交给美国食品和药物管理局(FDA)的安全数据已经引起了人们对罗氟司特精神不良事件的担忧。本综述的结果为PDE-4抑制剂在COPD中的应用提供了谨慎的支持。尽管COPD治疗效果最佳，但它们可能最适合作为一组有持续性症状或病情恶化的人群的附加治疗。需要更长期的试验来确定PDE4抑制剂是否能改变COPD患者的FEV1下降、住院或死亡率[8]。
其它部分PDE4抑制剂的开发进展回顾如文所示。
A.Tetomilast(替托司特)
替托司特是由大冢制药研发的PDE4抑制剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）曾多个地区开展临床二期阶段。年9月，替托司特用于治疗COPD的临床数据在欧洲呼吸学年会公布。在交叉BE临床I期研究中，16名COPD患者接受替托司特（50mgpo获35mgiv）治疗。患者在口服剂量治疗1.5h后，FEV1增加至基线以上80毫升（p0.05），但静脉内给药该指标并没有变化。口服治疗的主要不良反应为头痛、恶心、呕吐和高血压。此外一项多中心平行组试验，共招募46例COPD患者。患者以每天一次接受5,50或75mg替托司特或安慰剂治疗，为期1周。研究结果显示，在FEV1改善方面，50毫克比75毫克更佳，而在治疗1周时，50mg剂量的FEV1比安慰剂组大50ml。最终此项目因未能为后续三期研究提供充分的科学性数据，而于年3月而终止
B.GSK-：临床二期终止
GSK-由葛兰素史克研发，曾处于临床二期，用于治疗慢性阻塞性肺疾病。
例患者随机入组，94例患者完成研究。治疗组之间与治疗相关的不良事件的发生率和强度相似。最常见的不良事件是鼻咽炎，接受GSK治疗的患者没有严重的不良事件。在所有治疗组中，胃肠道不良事件的总发生率都很低。GSK治疗后诱导痰和血液中的炎症标志物没有统计学意义的变化。两种剂量的GSK的支气管扩张剂后第一秒用力肺活量都有增加的趋势；此外，对于87.5μg组，与安慰剂相比，残留量平均减少了0.升。
结论：中度COPD患者吸入GSK耐受性良好。需要进一步的研究来确认良好的安全性，并证明该化合物的临床疗效[9]。
C.CHF：临床二期终止
CHF-由凯西制药集团研发，处于临床二期，用于治疗哮喘与的慢性阻塞性肺病（COPD）。采用随机交叉试验，采用基因芯片技术对54例CHF6、μg和安慰剂每日次(BID)治疗3?天前后的全基因组基因表达进行分析。CHF在痰液中的作用较强，分别有和个探针组与安慰剂有显著差异，分别为和?μgbid。功能富集分析表明，参与细胞因子活性、病原体相关模式识别活性、氧化应激和维生素D的关键炎症通路显著调节，并伴随着下游炎症效应的抑制。编码细胞因子和基质金属蛋白酶的大量促炎基因在两种剂量下都有显著差异；大多数(?87%)表达下调，包括巨噬细胞炎症蛋白-1-α和1-β、白细胞介素-7-β、白细胞介素-1-β、白细胞介素-3、肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8、配体-超家族成员-15和基质金属蛋白酶-7、1和14。结论：在COPD和慢性支气管炎患者三联疗法的基础上，CHF吸入抑制PDE4显着调节了肺内的关键炎症靶点和途径，但对血液中的炎症靶点和途径没有明显的调节作用。从机理上讲，这些发现支持肺部的靶向效应，同时将不需要的全身性效应降至最低[10]。
在NCT试验中评估了CHF对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者诱导痰和血液中炎症标志物的影响。在61名随机患者中，54名(88.5%)完成了研究。两组之间的痰细胞总数或中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或淋巴细胞的绝对数没有显著差异。与安慰剂相比，CHF6?μg显著降低巨噬细胞的绝对数量和百分比。在痰液中，与安慰剂相比，两种剂量的CHF均显著降低白三烯B4、C-X-C基序趋化因子配体8、巨噬细胞炎症蛋白1β、基质金属蛋白酶9和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)。在血液中，与安慰剂相比，两种剂量的CHF都显著降低了血清表面活性蛋白D。CHF?μg在体外(与脂多糖孵育后)明显降低肿瘤坏死因子α。结论：CHF每日吸入两次对已接受三联疗法的慢性阻塞性肺疾病患者的肺部有抗炎作用[11]。
D.lirimilast、tofimilast：临床二期终止
Lirimilast由拜耳公司研发，曾处于临床二期，用于治疗慢性阻塞性肺病。
Tofimilast由辉瑞研发，曾经处于临床二期，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。关于该药的研究已经终止。
这两个药物开发因缺乏疗效而停止，一个主要问题是这些化合物的治疗率很低，这严重限制了可以给予的剂量[1]。
E.HPP-：临床二期进行中
HPP由vTvTherapeutics研发，年8月16日HPP的临床试验申请获得CDE承办，于年10月得到临床试验默示许可用于治疗中重度慢性阻塞性肺病（COPD)。年5月31日，Newsoara与vTvTherapeutics达成协议，获得HPP亚太区权益。00年4月日，该药的IND申请获得国家药品监督管理局（NMPA）承办，为化药一类，并于00年6月获得临床默示许可。HPP目前处于临床二期研究，用于治疗慢性阻塞性肺病。属于化药中国1类。
4PDE4靶点COPD领域研发格局与市场目前只有罗氟司特是COPD领域唯一获批的PDE4抑制剂，大部分在研药物都已经终止。开发的格局如下图所示。
图6..PDE4抑制剂COPD领域开发总结图
来源：药渡数据库，公司财报
阿斯利康罗氟司特近几年全球销售额如下图所示。
图7.Daliresp/Daxas近几年全球销售额（百万美元）
来源：药渡数据库，公司财报
罗氟司特上市后-的全球销售额如下图所示。
图8.罗氟司特-全球销售额（亿美元）
来源：公开信息搜索
从以上销售图中可以看出罗氟司特销售额非常一般，刚获批上市时，曾经因为是首个口服的COPD治疗药而被寄予了成为重磅炸弹的希望，然而上市后的市场表现却有点令人失望。之前有公开报道指出[13]罗氟司特表现平平的原因除了原研方Ny
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